ATORVASTATIN 10

Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc:

– Trước và trong khi điều trị, nên kết hợp kiểm soát cholesterol máu bằng các biện pháp như chế độ ăn, giảm cân, tập thể dục, và điều trị các bệnh có thể là nguyên nhân của tăng lipid. Phải tiến hành định lượng lipid định kỳ và điều chỉnh liều lượng theo đáp ứng của người bệnh với thuốc. Cần sử dụng nồng độ cholesterol LDL để bắt đầu điều trị và đánh giá đáp ứng điều trị. Khi không xét nghiệm được cholesterol LDL, sử dụng cholesterol toàn phần để theo dõi điều trị.

– Cần tiến hành các xét nghiệm chức năng gan trước khi bắt đầu điều trị và sau đó làm lại khi lâm sàng có chỉ định (như các biểu hiện gợi ý có tổn thương gan). Các bệnh nhân có transaminase tăng cần được theo dõi cho đến khi sự bất thường này được giải quyết. Nếu chỉ số transaminase tăng cao hơn 3 lần giới hạn trên của mức bình thường (ULN) một cách dai dẳng, cần giảm liều hoặc ngưng sử dụng atorvastatin. Cần sử dụng thuốc thận trọng ở người bệnh uống nhiều rượu và/hoặc có tiền sử bệnh gan.

– Trong một phân tích hậu mãi về các phân nhóm đột quỵ ở những bệnh nhân không mắc bệnh mạch vành (CHD) hoặc cơn thiếu máu não thoáng qua (TIA) tỷ lệ đột quỵ xuất huyết cao hơn ở những bệnh nhân bắt đầu dùng atorvastatin 80 mg so với giả dược. Nguy cơ gia tăng đặc biệt được ghi nhận ở những bệnh nhân đã từng bị đột quỵ do xuất huyết hoặc nhồi máu ổ khuyết khi tham gia nghiên cứu. Đối với những bệnh nhân bị đột quỵ do xuất huyết hoặc nhồi máu lỗ khuyết trước đó, sự cân bằng giữa rủi ro và lợi ích của atorvastatin 80 mg là không chắc chắn và nguy cơ tiềm ẩn của đột quỵ do xuất huyết nên được xem xét thận trọng trước khi bắt đầu điều trị.

– Cũng như các chất ức chế HMG-CoA reductase khác, trong một số trường hợp hiếm hoi có thể ảnh hưởng đến cơ xương và gây đau cơ, viêm cơ và bệnh cơ có thể tiến triển thành tiêu cơ vân, có khả năng đe dọa tính mạng khi nồng độ creatin kinase (CK) tăng rõ rệt (> 10 lần ULN), myoglobin huyết và myoglobin niệu có thể dẫn đến suy thận. Đã có rất hiếm báo cáo về bệnh cơ hoại tử qua trung gian miễn dịch (IMNM) trong hoặc sau khi điều trị bằng một số statin. IMNM có đặc điểm lâm sàng là yếu cơ dai dẳng và tăng CK huyết thanh, tình trạng này vẫn tồn tại mặc dù đã ngưng điều trị bằng statin, kháng thể anti HMG-CoA reductase dương tính và cải thiện với các thuốc ức chế miễn dịch.

Cân nhắc theo dõi creatin kinase (CK) trong trường hợp:

+ Trước khi điều trị, xét nghiệm CK nên được tiến hành trong những trường hợp: Suy giảm chức năng thận, nhược giáp, tiền sử bản thân hoặc tiền sử gia đình mắc bệnh cơ di truyền, tiền sử bị bệnh cơ do sử dụng statin hoặc fibrat trước đó, tiền sử bệnh gan và/hoặc uống nhiều rượu, bệnh nhân cao tuổi (> 70 tuổi) có những yếu tố nguy cơ bị tiêu cơ vân, khả năng xảy ra tương tác thuốc và một số đối tượng bệnh nhân đặc biệt. Trong những trường hợp này nên cân nhắc lợi ích/nguy cơ và theo dõi bệnh nhân trên lâm sàng khi điều trị bằng statin. Nếu kết quả xét nghiệm CK > 5 lần ULN, không nên bắt đầu điều trị bằng statin. Không nên đo CK sau khi tập thể dục gắng sức hoặc khi có bất kỳ nguyên nhân nào làm tăng CK vì giá trị này gây khó khăn cho việc giải thích. Nếu nồng độ CK tăng đáng kể lúc ban đầu (> 5 lần ULN) nên đo lại nồng độ trong vòng 5 – 7 ngày sau đó để xác nhận kết quả.

+ Trong quá trình điều trị bằng statin, bệnh nhân cần thông báo khi có các biểu hiện về cơ như đau cơ, cứng cơ, yếu cơ… Khi có các biểu hiện này, bệnh nhân cần làm xét nghiệm CK để có các biện pháp can thiệp phù hợp. Nếu các mức này được phát hiện tăng đáng kể (> 5 lần ULN) nên ngừng điều trị, nếu các triệu chứng nghiêm trọng và gây khó chịu hàng ngày ngay cả khi nồng độ CK tăng lên ≤ 5 lần ULN nên xem xét ngừng điều trị. Nếu các triệu chứng thuyên giảm và nồng độ CK trở lại bình thường có thể cân nhắc sử dụng lại atorvastatin hoặc sử dụng một statin khác thay thế ở liều thấp nhất và theo dõi chặt chẽ. Phải ngừng atorvastatin nếu xảy ra tình trạng tăng nồng độ CK đáng kể trên lâm sàng (> 10 lần ULN) hoặc nếu tiêu cơ vân được chẩn đoán hoặc nghi ngờ.

– Chỉ dùng thuốc cho phụ nữ ở độ tuổi sinh đẻ khi họ chắc chắn không mang thai và chỉ trong trường hợp tăng cholesterol máu rất cao mà không đáp ứng với các thuốc khác.

– Bệnh phổi: Các triệu chứng của bệnh phổi đã được báo cáo khi dùng statin: thở dốc, ho và suy giảm sức khỏe như mệt mỏi, giảm cân, sốt. Nếu nghi ngờ bệnh nhân đã phát triển bệnh phổi, nên ngưng dùng atorvastatin.

– Đái tháo đường: Atorvastatin có thể làm tăng glucose máu do đó làm tăng nguy cơ mắc bệnh tiểu đường. Ở các bệnh nhân đái tháo đường, cần được theo dõi về cả sinh hóa lẫn lâm sàng.

– Điều trị đồng thời với các thuốc khác: Khi dùng đồng thời atorvastatin với các thuốc có thể làm tăng nồng độ atorvastatin (xem phần Tương tác, tương kỵ của thuốc) làm tăng nguy cơ tiêu cơ vân. Nên xem xét thay thế thuốc để tránh các tương tác này. Nếu bắt buộc phải dùng, cần cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ khi điều trị đồng thời. Cân nhắc liều khởi đầu thấp hơn và theo dõi lâm sàng thích hợp. Ngưng dùng atorvastatin trong thời gian điều trị với acid fusidic, chỉ sử dụng sau 7 ngày kể từ liều cuối cùng.

– Trong thành phần thuốc có chứa lactose, những bệnh nhân có các vấn đề về di truyền hiếm gặp như không dung nạp galactose, thiếu men Lapp lactase hoặc hấp thu glucose-galactose kém không nên dùng thuốc này.

9. Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai và cho con bú:

– Thời kỳ mang thai: Atorvastatin chống chỉ định trong thai kỳ. An toàn ở phụ nữ mang thai chưa được thiết lập. Không có thử nghiệm lâm sàng có đối chứng nào được tiến hành với atorvastatin ở phụ nữ mang thai. Đã nhận được các báo cáo hiếm gặp về dị tật bẩm sinh sau khi tiếp xúc với chất ức chế HMG-CoA reductase trong tử cung. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy độc tính đối với sinh sản. Điều trị cho người mẹ bằng atorvastatin có thể làm giảm nồng độ mevalonate của thai nhi, đây là tiền chất của quá trình sinh tổng hợp cholesterol. Xơ vừa động mạch là một quá trình mãn tính và việc ngừng sử dụng các sản phẩm hạ lipid máu trong thời kỳ mang thai thông thường sẽ ít ảnh hưởng đến nguy cơ lâu dài liên quan đến tăng cholesterol máu nguyên phát. Vì vậy, không nên sử dụng atorvastatin cho phụ nữ đang mang thai, đang cố gắng mang thai hoặc nghi ngờ có thai. Nên ngừng điều trị bằng atorvastatin trong thời gian mang thai hoặc cho đến khi xác định được rằng phụ nữ không mang thai.

– Thời kỳ cho con bú: Chưa biết liệu atorvastatin hoặc các chất chuyển hóa của nó có bài tiết qua sữa mẹ hay không. Ở chuột, nồng độ trong huyết tương của atorvastatin và các chất chuyển hóa có hoạt tính của nó tương tự như nồng độ trong sữa. Do khả năng xảy ra các phản ứng có hại nghiêm trọng, phụ nữ dùng atorvastatin không nên cho con bú. Atorvastatin chống chỉ định trong thời gian cho con bú.

10. Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe, vận hành máy móc:

Thuốc ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe, vận hành máy móc.

11. Tương tác, tương kỵ của thuốc:

* Ảnh hưởng của các thuốc khác đến atorvastatin:

– Atorvastatin được chuyển hóa bởi CYP3A4 và là chất nền vận chuyển các protein, do đó, sử dụng đồng thời với các thuốc là chất ức chế CYP3A4 hoặc các protein vận chuyển có thể làm tăng nồng độ atorvastatin trong huyết tương và làm tăng nguy cơ bệnh cơ. Nguy cơ cũng có thể gia tăng khi sử dụng chung atorvastatin với các thuốc khác có khả năng gây bệnh cơ như dẫn xuất acid fibric và ezetimibe.

– Thuốc ức chế CYP3A4 và protease HIV: làm tăng đáng kể nồng độ atorvastatin trong huyết tương. Cần tránh phối hợp với các thuốc ức chế CYP3A4 mạnh như ciclosporin, telithromycin, clarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, một số thuốc kháng virus được sử dụng trong điều trị HCV (elbasvir/grazoprevir),… và các thuốc ức chế protease HIV như ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir,…. Trong trường hợp không thể tránh dùng đồng thời, liều khởi đầu và liều tối đa của atorvastatin cần được xem xét và giám sát lâm sàng thích hợp. Các thuốc ức chế vừa phải CYP3A4 (erythromycin, diltiazem, verapamil và fluconazol) có thể làm tăng nồng độ atorvastatin trong huyết tương (các nghiên cứu về tương tác đánh giá tác dụng của amiodaron và verapamil đối với atorvastatin chưa được tiến hành). Do đó, cần cân nhắc sử dụng liều tối đa thấp hơn của atorvastatin và khuyến cáo theo dõi lâm sàng bệnh nhân thích hợp khi sử dụng đồng thời với các chất ức chế trên (theo dõi khi bắt đầu hoặc sau khi điều chỉnh liều của chất ức chế).

– Thuốc cảm ứng CYP3A4: dùng đồng thời atorvastatin với thuốc cảm ứng CYP3A4 (như efavirenz, rifampin, St. John’s Wort,…) làm giảm nồng độ atorvastatin trong huyết tương. Do cơ chế tương tác kép của rifampin (kích thích CYP3A4 và ức chế hấp thu, vận chuyển OATP1B1 ở tế bào gan), dùng đồng thời với atorvastatin sẽ làm giảm đáng kể nồng độ atorvastatin trong huyết tương. Tuy nhiên, tác dụng của rifampin đối với nồng độ atorvastatin ở tế bào gan vẫn chưa rõ ràng, do vậy nếu không thể tránh sự phối hợp, cần theo dõi, giám sát bệnh nhân sử dụng thuốc.

– Các chất ức chế protein vận chuyển (như ciclosporin, letermovir) có thể làm tăng phơi nhiễm atorvastatin. Tác dụng ức chế vận chuyển hấp thu ở gan đối với atorvastatin chưa rõ ràng. Nếu không thể tránh dùng đồng thời, cần giảm liều và giám sát hiệu quả lâm sàng. Việc sử dụng atorvastatin không được khuyến cáo ở những bệnh nhân dùng letermovir đồng thời với ciclosporin.

– Gemfibrozil/các dẫn xuất acid fibric và ezetimibe: Sử dụng đơn độc các thuốc này có thể gây tác dụng phụ liên quan đến cơ, đặc biệt là tiêu cơ vân. Nguy cơ này gia tăng khi sử dụng chung với atorvastatin. Nếu không thể tránh dùng đồng thời, nên dùng atorvastatin ở liều thấp nhất có thể đạt mục tiêu điều trị và phải theo dõi bệnh nhân thích hợp.

– Colestipol: Nồng độ atorvastatin trong huyết tương và các chất chuyển hóa của nó thấp hơn khi sử dụng phối hợp với colestipol, tuy nhiên hiệu quả giảm lipid máu lại tăng khi sử dụng đồng thời hai thuốc so với khi dùng đơn độc.

– Acid fusidic: Nguy cơ bệnh cơ (bao gồm cả tiêu cơ vân) tăng lên khi dùng đồng thời acid fusidic và các statin. Cơ chế tương tác này vẫn chưa rõ. Đã có báo cáo về các trường hợp tiêu cơ vân (một số trường hợp tử vong) ở bệnh nhân phối hợp hai thuốc này. Nếu cần thiết phải điều trị bằng acid fusidic, nên ngừng dùng atorvastatin.

– Colchicin: Chưa có nghiên cứu về tương tác giữa colchicin và atorvastatin, nhưng một số trường hợp bệnh cơ đã được báo cáo khi dùng phối hợp hai thuốc. Cần thận trọng khi kê toa atorvastatin và colchicin.

* Ảnh hưởng của atorvastatin đối với các thuốc khác:

– Digoxin: Dùng đồng thời nhiều liều digoxin với 10 mg atorvastatin, nồng độ digoxin ở trạng thái ổn định tăng nhẹ. Bệnh nhân dùng digoxin nên được theo dõi thích hợp.

– Thuốc tránh thai đường uống: Dùng đồng thời với atorvastatin làm tăng nồng độ norethindron và ethinyl oestradiol trong huyết tương.

– Warfarin: Trong nghiên cứu lâm sàng ở bệnh nhân điều trị bằng warfarin mãn tính, dùng chung atorvastatin liều 80 mg mỗi ngày với warfarin làm giảm thời gian prothrombin khoảng 1,7 giây trong 4 ngày đầu dùng thuốc và trở lại bình thường trong vòng 15 ngày. Mặc dù rất ít trường hợp tương tác có ý nghĩa lâm sàng được báo cáo, nên xác định thời gian prothrombin trước và thường xuyên trong quá trình điều trị phối hợp.

12. Tác dụng không mong muốn của thuốc:

Thường gặp (ADR ≥ 1/100)

– Hô hấp: Viêm mũi, họng, đau hầu họng thanh quản, chảy máu cam.

– Miễn dịch: Phản ứng dị ứng.

– Nội tiết: Tăng đường huyết.

– Thần kinh trung ương: Đau đầu.

– Tiêu hóa: Táo bón, đầy hơi, khó tiêu, buồn nôn, tiêu chảy.

– Thần kinh-cơ và xương: Đau cơ, đau khớp, co thắt cơ, sưng khớp, đau lưng.

– Gan: Xét nghiệm chức năng gan bất thường, tăng creatinin kinase.

Ít gặp (1/1.000 ≤ ADR < 1/100)

– Nội tiết: Hạ đường huyết, tăng cân, chán ăn.

– Thần kinh trung ương: Ác mộng, mất ngủ, chóng mặt, mất cảm giác, rối loạn vị giác, mất trí nhớ.

– Mắt: Nhìn mờ.

– Tai: Ù tai.

– Tiêu hóa: Nôn mửa, đau bụng trên và dưới, ợ hơi, viêm tụy.

– Gan: Viêm gan.

– Da: Nổi mày đay, phát ban, ngứa, rụng tóc.

– Thần kinh-cơ và xương: Đau cổ, mỏi cơ.

– Chung: Mệt mỏi, suy nhược, đau ngực, phù ngoại biên, sốt, tăng cân, chán ăn.

– Miễn dịch: xét nghiệm bạch cầu dương tính.

Hiếm gặp (10.000 ≤ ADR < 1/1.000)

– Máu: Giảm tiểu cầu.

– Thần kinh trung ương: Bệnh thần kinh ngoại vi.

– Mắt: Rối loạn thị giác.

– Gan: Ứ mật.

– Da: Phù thượng vị, viêm da bao gồm hồng ban, hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử biểu bì nhiễm độc.

– Thần kinh-cơ và xương: Bệnh cơ, viêm cơ, tiêu cơ vân, viêm gân.

Rất hiếm gặp (ADR < 1/10.000)

– Miễn dịch: Sốc phản vệ.

– Tai: Mất thính giác.

– Gan: Suy gan.

– Thần kinh-cơ và xương: hội chứng giống lupus.

– Nội tiết: Chứng vú to ở nam.

ADR khác: Hoại tử cơ qua trung gian miễn dịch.

Một số tác dụng phụ đã được báo cáo với một số statin:

– Rối loạn chức năng tình dục.

– Trầm cảm.

– Các trường hợp đặc biệt của bệnh phổi kẽ (đặc biệt khi điều trị lâu dài).

– Đái tháo đường: tần suất phụ thuộc vào sự hiện diện hay vắng mặt của các yếu tố nguy cơ (đường huyết lúc đói ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30kg/m², tăng triglycerid, tiền sử tăng huyết áp.

13. Quá liều và cách xử trí:

* Biểu hiện: Không người bệnh nào có triệu chứng đặc biệt và mọi người bệnh đều hồi phục không để lại di chứng.

* Xử trí: Cần điều trị triệu chứng và hỗ trợ khi cần thiết. Do gắn kết mạnh với protein huyết tương, thẩm tách máu không hy vọng làm tăng đáng kể thanh thải thuốc.

14. Đặc tính dược lực học:

Nhóm dược lý: Thuốc chống tăng lipid huyết (nhóm ức chế HMG-CoA reductase)

Mã ATC: C10AA05

– Atorvastatin thuộc nhóm thuốc điều hòa lipid huyết, còn gọi là thuốc ức chế HMG-CoA reductase. Thuốc ức chế HMG-CoA reductase làm giảm tổng hợp cholesterol trong gan và làm giảm nồng độ cholesterol trong tế bào, làm tăng các thụ thể LDL-cholesterol trên màng tế bào gan, làm tăng thanh thải LDL ra khỏi tuần hoàn. Thuốc làm giảm nồng độ cholesterol toàn bộ, LDL-c và VLDL-c trong huyết tương. Thuốc cũng có khuynh hướng làm giảm nồng độ triglycerid và làm tăng HDL-c trong huyết tương.

– Thuốc còn có tác dụng chống xơ vữa động mạch, làm chậm quá trình tiến triển và/hoặc làm thoái hóa lui xơ vữa động mạch vành và/hoặc động mạch cảnh. Tác dụng này có thể độc lập đối với tác dụng điều hòa lipid huyết.

– Tác dụng giảm huyết áp của thuốc có thể liên quan đến phục hồi loạn năng nội mô, hoạt hóa oxyd nitric synthase nội mô và làm giảm nồng độ aldosteron huyết tương.

– Ở người tăng cholesterol huyết, kèm hoặc không kèm bệnh động mạch vành cho thấy thuốc có thể có hoạt tính chống viêm. Ở những bệnh nhân này, thuốc làm giảm nồng độ huyết tương CRP (C-reactive protein). Tác dụng đối với CRP không tương quan với thay đổi nồng độ LDL-c. Các nghiên cứu gần đây cho thấy làm giảm nồng độ CRP có thể làm giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim tái phát hoặc tử vong do nguyên nhân mạch vành.

– Thuốc có thể làm tăng mật độ xương.

15. Đặc tính dược động học:

– Hấp thu: Atorvastatin được hấp thu nhanh chóng sau khi uống, nồng độ tối đa trong huyết tương đạt được trong vòng 1 – 2 giờ. Mức độ hấp thu tăng tỷ lệ với liều atorvastatin. Các viên nén của atorvastatin cho sinh khả dụng bằng 95% đến 99% so với dạng dung dịch. Sinh khả dụng tuyệt đối của atorvastatin khoảng 12% và sinh khả dụng toàn thân của hoạt tính ức chế HMG-CoA reductase là khoảng 30%. Tính khả dụng toàn thân thấp được cho là do sự thanh thải ở niêm mạc đường tiêu hóa và/hoặc chuyển hóa lần đầu qua gan trước khi vào tuần hoàn chung.

– Phân bố: Thể tích phân bố trung bình của atorvastatin khoảng 381 L. Atorvastatin liên kết với protein huyết tương ≥ 98%.

– Chuyển hóa: Atorvastatin được chuyển hóa bởi cytochrom P450 3A4 thành các dẫn xuất hydroxyl hóa tại vị trí ortho và para và các sản phẩm của sự oxy hóa ở vị trí beta. Ngoài ra, các sản phẩm này được chuyển hóa thông qua quá trình glucuronid hóa. In vitro, sự ức chế men khử HMG-CoA bởi các chất chuyển hóa hydroxyl hóa ở vị trí ortho và para tương đương với tác dụng này của atorvastatin. Khoảng 70% hoạt tính ức chế HMG-CoA reductase trong tuần hoàn là do các chất chuyển hóa có hoạt tính.

– Thải trừ: Thuốc được thải trừ chủ yếu qua mật sau quá trình chuyển hóa ở gan và/hoặc ngoài gan. Tuy nhiên, atorvastatin dường như không trải qua quá trình tái tuần hoàn gan ruột đáng kể. Thời gian bán thải trung bình trong huyết tương của atorvastatin người khoảng 14 giờ. Thời gian bán hủy của hoạt tính ức chế HMG-CoA reductase là khoảng 20 đến 30 giờ do sự đóng góp của các chất chuyển hóa có hoạt tính.