Cendagyl Fort

6. Cách dùng, liều dùng:

Cách dùng: Dùng đường uống. Nên dùng thuốc trong bữa ăn và uống nhiều nước khi uống thuốc.

Liều dùng:

– Điều trị các bệnh nhiễm khuẩn răng miệng cấp tính, mạn tính hoặc tái phát:

+ Người lớn và trẻ em trên 15 tuổi: 1 viên/lần x 2 – 3 lần/ngày.

+ Trong các trường hợp nặng, có thể tăng liều lên 4 viên/ngày.

– Dự phòng nhiễm khuẩn tại chỗ sau phẫu thuật răng miệng.

+ Người lớn và trẻ em trên 15 tuổi: 1 viên/lần x 2 – 3 lần/ngày.

7. Chống chỉ định:

– Quá mẫn với metronidazol, spiramycin, các kháng sinh khác thuộc nhóm macrolid, imidazol hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.

– Trẻ em dưới 15 tuổi.

8. Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc:

Phản ứng dị ứng/Da và tổ chức dưới da:

– Phản ứng dị ứng, bao gồm sốc phản vệ, có thể xảy ra và đôi khi gây tử vong. Trong những trường hợp này, nên ngừng dùng thuốc và điều trị y tế thích hợp.

– Những phản ứng da nghiêm trọng như hội chứng Stevens-Johnson, hội chứng Lyell, hội chứng ngoại ban mụn mủ toàn thân cấp tính (AGEP) đã được báo cáo ở những bệnh nhân điều trị với spiramycin/metronidazol. Bệnh nhân nên được cảnh báo và theo dõi chặt chẽ những dấu hiệu của các hội chứng này. Nếu xảy ra các dấu hiệu của hội chứng Stevens-Johnson, hội chứng Lyell (phát ban lan rộng kèm với bọng nước hoặc tổn thương mảng nhầy) hoặc hội chứng AGEP (sốt ban đỏ toàn thân kèm với mụn mủ) cần ngừng ngay thuốc và thuốc chống chỉ định với bất kỳ thuốc nào có chứa spiramycin hoặc metronidazol.

Hệ thần kinh trung ương:

– Nếu xuất hiện các dấu hiệu của bệnh não hoặc hội chứng tiểu não (ví dụ: mất điều hoà, loạn vận ngôn, rối loạn dáng đi, rung giật nhãn cầu, run, chóng mặt, lú lẫn, co giật, bệnh thần kinh cảm giác ngoại biên, đau đầu) cần cho bệnh nhân ngưng ngay thuốc và đánh giá lại tiến trình điều trị.

– Đã ghi nhận được các trường hợp mắc phải bệnh não khi dùng thuốc có chứa metronidazol. Bệnh não có thể dẫn đến sự thay đổi trên hình chụp cộng hưởng từ (MRI). Các tổn thương thường gặp nhất ở tiểu não (đặc biệt ở nhân răng) và phần lồi của thể chai. Hầu hết các trường hợp mắc bệnh não hoặc thay đổi MRI đều có thể phục hồi sau khi ngưng thuốc. Tuy nhiên, cũng có một số ít trường hợp bệnh tiến triển dẫn đến tử vong.

– Theo dõi dấu hiệu của bệnh não và tình trạng bệnh của bệnh nhân có tiền sử mắc các bệnh liên quan đến hệ thần kinh trung ương.

– Nếu bệnh nhân có tiền sử viêm màng não vô khuẩn do metronidazol, không khuyến cáo sử dụng thuốc này hoặc cần đánh giá giữa lợi ích của thuốc và nguy cơ có thể xảy ra trong các nhiễm khuẩn nặng.

Hệ thần kinh ngoại biên:

– Theo dõi các dấu hiệu của bệnh thần kinh ngoại biên, đặc biệt ở bệnh nhân dùng thuốc trong thời gian dài hoặc có bệnh thần kinh ngoại biên nặng, mạn tính hoặc đang tiến triển.

Rối loạn tâm thần:

– Các phản ứng tâm thần với những hành vi gây nguy hiểm cho bệnh nhân có thể xảy ra ngay từ lần đầu điều trị với thuốc, đặc biệt ở bệnh nhân có tiền sử mắc bệnh tâm thần. Trong trường hợp này, cần ngưng ngay thuốc và tiến hành các phương pháp điều trị thích hợp.

Máu:

– Theo dõi công thức máu định kỳ, đặc biệt là công thức bạch cầu khi sử dụng thuốc cho  các bệnh nhân có tiền sử rối loạn công thức máu, sử dụng thuốc liều cao và/hoặc kéo dài.

– Nếu bị giảm bạch cầu, việc tiếp tục điều trị hay không, tuỳ thuộc vào mức độ nhiễm khuẩn.

Kéo dài khoảng QT:

– Kéo dài khoảng QT đã được báo cáo ở những bệnh nhân điều trị với macrolid bao gồm spiramycin.

– Dùng thuốc thật thận trọng ở các bệnh nhân có nguy cơ kéo dài khoảng QT như: mất cân bằng điện giải (như hạ kali, hạ magnesi máu), hội chứng kéo dài khoảng QT bẩm sinh, bệnh tim mạch (như suy tim, nhồi máu cơ tim, nhịp tim chậm), điều trị đồng thời với các thuốc kéo dài khoảng QT (như thuốc chống loạn nhịp IA và III, thuốc chống trầm cảm 3 vòng, một số thuốc kháng sinh, một số thuốc chống loạn thần), người cao tuổi, trẻ sơ sinh và phụ nữ thường có khuynh hướng kéo dài khoảng QT.

Bệnh nhân thiếu hụt enzym glucose-6-phosphat dehydrogenase (G6PD):

– Đã có trường hợp bị thiếu máu tán huyết khi sử dụng spiramycin đường uống hoặc tiêm cho bệnh nhân thiếu hụt enzym G6PD. Do đó, để đảm bảo an toàn, không sử dụng thuốc cho các bệnh nhân này.

– Nếu không có phương pháp khác điều trị thay thế, nên đánh giá giữa lợi ích của thuốc và nguy cơ tán huyết tiềm ẩn. Nếu điều trị với thuốc là cần thiết, phải đảm bảo phát hiện được trường hợp tán huyết nếu xảy ra.

Tương tác với các thuốc khác:

– Không khuyến cáo sử dụng thuốc đồng thời với rượu hoặc các sản phẩm có chứa rượu, busulfan, disulfiram.

Gây độc cho gan:

– Các trường hợp bị nhiễm độc gan nặng, suy gan cấp tính, kể cả dẫn đến tử vong nhanh chóng có thể xảy ra ở bệnh nhân có hội chứng Cockayne khi uống thuốc chứa metronidazol liều đầu tiên. Do đó, chỉ sử dụng thuốc cho các bệnh nhân này khi không có phương pháp khác điều trị thay thế và sau khi đánh giá giữa lợi ích thuốc/nguy cơ có thể xảy ra.

– Đánh giá chức năng gan trước khi bắt đầu điều trị, trong và sau khi điều trị với thuốc cho đến khi các giá trị đánh giá chức năng gan nằm trong giới hạn cho phép hoặc cho đến khi đạt được giá trị ban đầu trước khi bắt đầu điều trị. Ngưng ngay thuốc nếu các giá trị đánh giá chức năng gan tăng đáng kể.

– Nếu bệnh nhân có dấu hiệu tổn thương gan trong quá trình dùng thuốc, đặc biệt ở các bệnh nhân có hội chứng Cockayne, ngưng ngay thuốc nếu các giá trị đánh giá chức năng gan tăng đáng kể.

Tương tác với khám cận lâm sàng:

– Metronidazol có thể làm bất động xoắn khuẩn, do đó làm dương tính giả kết quả xét nghiệm Nelson.

– Thành phần metronidazol trong thuốc có thể làm ảnh hưởng đến kết quả xét nghiệm men gan (ALT, AST), glucose, lactat dehydrogenase, triglycerid có thể dẫn đến kết quả âm tính giả hoặc thấp bất thường.

9. Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai và cho con bú:

Phụ nữ có thai: Metronidazol: trong các nghiên cứu lâm sàng, khi tiến hành phân tích trên một số lượng lớn phụ nữ mang thai đã dùng metronidazol cho thấy thuốc gây dị tật hoặc độc tính thai. Các nghiên cứu trên động vật không cho thấy bất kỳ yếu tố nào gây quái thai của metronidazol. Spiramycin: chưa có các bằng chứng cho thấy thuốc gây dị tật hoặc độc tính cho thai. Tuy nhiên, do cả metronidazol/spiramycin đều qua được nhau thai, đồng thời, chưa có các nghiên cứu rõ ràng và đầy đủ về việc sử dụng phối hợp spirmycin/metronidazol cho phụ nữ mang thai. Vì vậy, chỉ sử dụng thuốc khi thật cần thiết và thận trọng trong suốt quá trình sử dụng.

Phụ nữ cho con bú: Metronidazol và spiramycin đều qua được sữa mẹ. Do đó, tránh sử dụng thuốc trong thời gian đang cho con bú.

10. Ảnh hưởng đến khả năng lái xe, vận hành máy móc:

Chưa có các nghiên cứu về ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên, một số tác dụng không mong muốn của thuốc trên hệ thần kinh như nhức đầu, chóng mặt, lú lẫn, ảo giác,… có thể ảnh hưởng đến khả năng tập trung và phản ứng của bệnh nhân. Vì vậy, thận trọng khi sử dụng thuốc cho các đối tượng này. Nếu bệnh nhân gặp phải các tác dụng không mong muốn kể trên thì không nên lái xe hoặc vận hành máy móc.

11. Tương tác, tương kỵ của thuốc:

Liên quan đến spiramycin:

Các thuốc cần phải thận trọng khi phối hợp:

– Thuốc gây xoắn đỉnh: thuốc chống loạn nhịp nhóm I (quinidin, hydroquinidin, disopyramid), thuốc chống loạn nhịp nhóm III (amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid) sultoprid (thuốc an thần kinh benzamid), các thuốc gây xoắn đỉnh khác (asen, bepridil, cisaprid, diphemanil, dolasetron IV, erythromycin IV, levofloxacin, mizolastin, moxifloxacin, prucaloprid, toremifen, vincamin IV): tăng nguy cơ rối loạn nhịp thất, đặc biệt là xoắn đỉnh.

– Phối hợp levodopa/carbidopa: Spiramycin ức chế hấp thu carbidopa và làm giảm nồng độ levodopa trong huyết tương. Do đó, cần theo dõi lâm sàng và chỉnh liều levodopa khi dùng đồng thời.

Liên quan đến Metronidazol:

Các thuốc không nên phối hợp:

– Gây hiệu ứng antabuse (nóng, đỏ, nôn mửa, tim đập nhanh) nếu dùng đồng thời với các thuốc có chứa metronidazol. Do đó, không uống rượu hoặc sử dụng các sản phẩm có chứa rượu khi đang điều trị với thuốc. Nếu phải sử dụng, dùng sau khi đã thải trừ hoàn toàn metronidazol ra khỏi cơ thể, có thể tính toán dựa vào thời gian bán thải của metronidazol.

– Busulfan: Dùng đồng thời với busulfan liều cao, metronidazol có thể làm tăng gấp đôi nồng độ của busulfan.

– Disulfiram: Dùng đồng thời với metronidazol có thể gây rối loạn tâm thần cấp tính hoặc lú lẫn. Tuy nhiên, có thể phục hồi sau khi ngừng điều trị với thuốc.

– Terfenadin và astemizol: Khi dùng đồng thời với metronidazol có thể làm tăng phản ứng bất lợi nghiêm trọng trên tim mạch như kéo dài khoảng QT, loạn nhịp, nhịp nhanh,…

Các thuốc cần phải thận trọng khi phối hợp:

– Các thuốc chống co giật gây cảm ứng enzym: Có thể làm giảm nồng độ trong huyết tương của metronidazol do tăng chuyển hoá của nó ở gan. Theo dõi trên lâm sàng và điều chỉnh liều metronidazol (nếu cần) khi dùng đồng thời và sau khi ngừng điều trị với các chất gây cảm ứng enzym gan.

– Rifampicin: Có thể làm giảm nồng độ trong huyết tương của metronidazol do tăng chuyển hoá ở gan. Theo dõi trên lâm sàng và điều chỉnh liều metronidazol (nếu cần) khi dùng đồng thời và sau khi đã ngừng điều trị với rifampicin.

– Lithi: Metronidazol có thể làm tăng nồng độ của lithi trong máu dẫn đến các dấu hiệu ngộ độc. Vì vậy, cần thận trọng và theo dõi chặt chẽ nồng độ lithi khi dùng đồng thời với thuốc, đặc biệt ở bệnh nhân đang điều trị lithi ở liều cao.

– Thuốc chống đông máu dùng đường uống: Metronidazol có thể gây tăng tác dụng của các thuốc chống đông máu dạng uống, đặc biệt wafarin làm kéo dài thời gian prothrombin. Nếu phải dùng đồng thời, theo dõi thời gian prothrombin trong quá trình sử dụng và điều chỉnh liều thuốc chống đông máu (nếu cần).

– Cimetidin: Ức chế sự chuyển hoá tại gan của metronidazol, dẫn đến tăng thời gian bán thải và ADR của metronidazol.

Các thuốc cần cân nhắc khi phối hợp:

– Fluorouracil: Metronidazol làm tăng độc tính của fluorouracil do làm giảm thải trừ.

– Thuốc kéo dài khoảng QT đã được báo cáo, đặc biệt khi dùng metronidazol cùng với các thuốc có thể kéo dài khoảng QT.

Những vấn đề đặc biệt liên quan đến mất cân bằng chỉ số INR:

Nhiều báo cáo cho thấy hoạt tính của thuốc chống đông dạng uống tăng ở những bệnh nhân có dùng kháng sinh. Tình trạng nhiễm khuẩn hay bị viêm nặng, tuổi tác và tổng trạng của bệnh nhân có thể là những yếu tố nguy cơ. Trong những trường hợp này, khó có thể tách rời giữa bệnh lý nhiễm khuẩn và việc điều trị với khả năng xảy ra mấy cân bằng chỉ số INR. Tuy nhiên, một số nhóm kháng sinh có liên quan nhiều hơn, nhất là fluoroquinolon, macrolid, cyclin, cotrimoxazol và một số cephalosporin.

Tương tác với các xét nghiệm cận lâm sàng:

Metronidazol có thể làm bất động xoắn khuẩn, do đó làm dương tính giả kết quả xét nghiệm Nelson.

12. Tác dụng không mong muốn của thuốc:

Liên quan đến spiramycin:

Rất thường gặp, ADR ≥ 1/10

– Hệ thần kinh trung ương và ngoại biên: dị cảm thoáng qua.

Thường gặp, 1/100 ≤ ADR < 1/10

– Da và tổ chức dưới da: phát ban.

– Hệ thần kinh trung ương và ngoại biên: loạn vị giác thoáng qua.

Ít gặp, 1/1000 ≤ ADR < 1/100

– Toàn thân: mệt mỏi, chảy máu cam, đổ mồ hôi, cảm giác đè ép ngực.

Rất hiếm gặp, ADR < 1/10000

– Hệ tiêu hoá: viêm đại tràng giả mạc.

– Gan: ảnh hưởng đến kết quả xét nghiệm men gan.

– Toàn thân: phản ứng phản vệ, bội nhiễm do dùng thuốc dài ngày.

Tần suất chưa xác định:

– Tim mạch: kéo dài khoảng QT, loạn nhịp thất, nhịp nhanh tâm thất, xoắn đỉnh dẫn đến ngừng tim.

– Da và tổ chức dưới da: mày đay, ngứa, phù Quincke, hội chứng Stevens-Johnson, hội chứng Lyell, hội chứng ngoại ban mụn mủ toàn thân cấp tính (AGEP).

– Gan mật: viêm gan ứ mật, hoại tử tế bào gan.

– Máu và hệ bạch huyết: giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu tán huyết.

Liên quan đến metronidazol:

Rất hiếm gặp, < 1/10000

– Da và tổ chức dưới da: ngoại ban mụn mủ toàn thân cấp tính.

Tần suất chưa xác định:

– Nhiễm khuẩn và nhiễm độc: viêm màng não vô khuẩn, sự thay đổi màu hoặc thay đổi bề mặt lưỡi do nhiễm nấm.

– Máu và hệ bạch huyết: giảm bạch cầu trung tính, mất bạch cầu hạt và giảm tiểu cầu.

– Miễn dịch: sốc phản vệ.

– Chuyển hoá và dinh dưỡng: chán ăn.

– Tâm thần: ảo giác, phản ứng loạn thần với hoang tưởng, mê sảng có thể có ý định tự tử, tâm trạng chán nản.

– Thần kinh: đau đầu, bệnh thần kinh ngoại biên, co giật, chóng mặt, nhầm lẫn, bệnh não liên quan đến những thay đổi trên MRI, hội chứng tiểu não bán cấp (thất điều, rối loạn vận ngôn, rối loạn dáng đi, rung giật nhãn cầu, run), chứng khó đọc.

– Mắt: rối loạn thị giác thoáng qua (mờ mắt, song thị, cận thị, giảm thị lực, thay đổi khả năng nhận biết màu sắc), bệnh thần kinh/viêm dây thần kinh thị giác.

– Tim mạch: kéo dài khoảng QT đã được báo cáo, đặc biệt khi dùng metronidazol cùng với các thuốc có thể kéo dài khoảng QT.

– Tiêu hoá: rối loạn tiêu hoá nhẹ (đau thượng vị, buồn nôn, nôn, tiêu chảy), viêm lưỡi có cảm giác khô miệng, viêm miệng, viêm tuỵ có thể hồi phục sau khi ngừng điều trị.

– Gan mật: tăng men gan (ALT, AST), rất hiếm trường hợp tổn thương gan cấp tính do tiêu tế bào (đôi khi vàng da), ứ mật hoặc hỗn hợp.

– Da và mô dưới da: đỏ bừng, sung huyết, ngứa, đôi khi sốt phát ban; mày đay, phù mạch, sốc phản vệ; hội chứng Lyell, hội chứng Stevens-Johnson, hồng ban nhiễm sắc cố định.

– Khác: nước tiểu có màu nâu đỏ.

Hướng dẫn cách xử trí ADR:

– Ngừng điều trị với thuốc khi bị chóng mặt, lú lẫn, rối loạn vận động.

– Thường xuyên kiểm tra công thức máu ở người bị rối loạn tạo máu hoặc điều trị liều cao và kéo dài.

– Giảm liều ở người suy gan nặng.

– Điều trị triệu chứng nếu các phản ứng phụ không thể kiểm soát.

13. Quá liều và cách xử trí:

Spiramycin:

Triệu chứng: chưa biết liều gây độc của spiramycin. Khi sử dụng liều cao có thể gây rối loạn hệ tiêu hoá như buồn nôn, nôn, tiêu chảy. Có thể gặp khoảng QT kéo dài, tuy nhiên hết dần khi ngừng điều trị với thuốc (đã gặp ở trẻ sơ sinh dùng liều cao hoặc ở người lớn tiêm tĩnh mạch có nguy cơ kéo dài khoảng QT).

Cách xử trí: Không có thuốc giải độc đặc hiệu. Chủ yếu là điều trị triệu chứng và hỗ trợ. Trong các trường hợp quá liều, nên làm điện tâm đồ để đo khoảng QT, nhất là khi có kèm theo các yếu tố nguy cơ khác (hạ kali máu, khoảng QT_c kéo dài bẩm sinh, dùng kết hợp với các thuốc kéo dài khoảng QT và/hoặc gây xoắn đỉnh.

Metronidazol:

Triệu chứng: Đã có trường hợp ngộ độc do quá liều metronidazol khi uống một liều duy nhất 12 g. Triệu chứng quá liều có thể bao gồm: buồn nôn, nôn và mất điều hoà, bệnh lý thần kinh ngoại biên, động kinh. Sau 5 tới 7 ngày dùng liều 6 – 10,4 g cách 2 ngày/lần đã cho thấy các ảnh hưởng độc trên hệ thần kinh như co giật, bệnh lý thần kinh ngoại biên.

Cách xử trí: Không có thuốc giải độc đặc hiệu. Chủ yếu là điều trị triệu chứng và hỗ trợ.

14. Đặc tính dược lực học:

– Nhóm được lý: Thuốc kháng khuẩn phối hợp spiramycin và metronidazol.

– Mã ATC: J01RA04.

Spiramycin:

Spiramycin là kháng sinh thuộc nhóm macrolid, có tác dụng kìm khuẩn trên vi khuẩn đang phân chia tế bào. Thuốc tác dụng trên các tiểu đơn vị 50S của ribosom vi khuẩn, ngăn cản quá trình tổng hợp protein, từ đó ức chế sự tăng trưởng của tế bào vi khuẩn. Ở các nồng độ trong huyết thanh, thuốc có tác dụng chủ yếu kìm khuẩn, nhưng khi đạt nồng độ cao, thuốc có thể diệt khuẩn chậm đối với vi khuẩn nhạy cảm nhiều.

Phổ kháng khuẩn:

– Các vi khuẩn thường nhạy cảm:

+ Vi khuẩn Gram dương hiếu khí: Bacillus cereus, Corynebacterium diphtheriae, Enterococcus spp., Rhodococcus equi, Staphylococcus spp., Streptococcus spp. nhóm B, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes.

+ Vi khuẩn Gram âm hiếu khi: Bordetella pertussis, Branhamella catarrhalis, Campylobacter, Legionella, Moraxella.

+ Vi khuẩn kỵ khí: Actinomyces, Bacteroides, Eubacterium, Mobiluncus, Peptostreptococcus, Porphyromonas, Prevotella, Propionibacterium acnes.

+ Khác: Borrelia burgdorferi, Chlamydia, Coxiella, Leptospires, Mycoplasma pneumoniae, Treponema pallidum.

– Các vi khuẩn nhạy cảm trung bình:

+ Vi khuẩn Gram âm hiếu khí: Neisseria gonorrhoeae.

+ Vi khuẩn kỵ khí: Clostridium perfringens.

+ Khác: Ureaplasma urealyticum.

– Các vi khuẩn đề kháng:

+ Vi khuẩn Gram dương hiếu khí: Corynebacterium jeikeium, Nocardia asteroides.

+ Vi khuẩn Gram âm hiếu khí: Acinetobacter, Enterobacter spp., Haemophilus, Pseudomonas.

+ Vi khuẩn kỵ khí: Fusobacterium.

+ Khác: Mycoplasma hominis.

– Spiramycin cũng có hoạt tính đối với Toxoplasma gondii trong in vitro và in vivo.

Metronidazol:

Metronidazol là một dẫn chất 5-nitromidazol, có phổ hoạt tính rộng trên động vật nguyên sinh và vi khuẩn kỵ khí. Cơ chế tác dụng của metronidazol còn chưa thật rõ. Trong tế bào vi khuẩn hoặc động vật nguyên sinh, nhóm 5-nitro của thuốc bị khử bởi nitroreductase của vi khuẩn thành các chất trung gian độc với tế bào. Các chất này liên kết với cấu trúc xoắn của phân tử ADN làm ngừng quá trình sao chép, cuối cùng làm chết tế bào.

Phổ kháng khuẩn:

– Các vi khuẩn thường nhạy cảm:

+ Vi khuẩn Gram âm hiếu khí: Helicobacter pylori.

+ Vi khuẩn kỵ khí: Bacteroides fragilis, Bifidobacterium, Bilophia, Clostridium, Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Eubacterium, Fusobacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas, Prevotella, Veillonella.

+ Động vật nguyên sinh: Entamoeba histolytica, Giardia intestinalis, Trichomonas vaginalis.

– Các vi khuẩn đề kháng:

+ Vi khuẩn Gram dương hiếu khí: Actinomyces.

+ Vi khuẩn kỵ khí: Mobiluncus, Propionibacterium acnes.

15. Đặc tính dược động học:

Spiramycin:

– Hấp thu: Spiramycin được hấp thu nhanh chóng nhưng không hoàn toàn. Sự hấp thu không bị ảnh hưởng bởi thức ăn.

– Phân bố: Sau khi uống 6.000.000 IU spiramycin, nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương là 3,3 µg/mL và thời gian bán thải khoảng 8 giờ. Thuốc không qua hàng rào máu – não, nhưng qua nhau thai và vào sữa mẹ. Tỷ lệ gắn kết với protein huyết tương thấp khoảng 10%. Thuốc được phân bố tốt vào các mô và dịch cơ thể (phổi: 20 – 60 µg/g, amidan: 20 – 80 µg/g, viêm xoang: 75 – 110 µg/g, xương: 5 – 100 µg/g). Sau 10 ngày ngừng điều trị, vẫn còn tìm thấy khoảng 5 – 7 µg/g thuốc còn hoạt tính trong lách, gan và thận. Các kháng sinh nhóm macrolid có thể xâm nhập và tích luỹ trong các thực bào (bạch cầu đa nhân trung tính, bạch cầu đơn nhân, đại thực bào màng bụng, phổi). Ở người, nồng độ thuốc trong thực bào cao. Tính chất này đã giải thích tác dụng của các macrolid đối với các vi khuẩn nội bào.

– Chuyển hóa: Spiramycin được chuyển hoá ở gan thành các chất chuyển hoá có hoạt tính.

 – Thải trừ: Thuốc thải trừ chủ yếu ở mật. Nồng độ thuốc trong mật lớn gấp 15 – 40 lần nồng độ trong huyết thanh. Khoảng 10% thuốc được đào thải qua nước tiểu. Spiramycin cũng thải trừ một phần vào phân.

Metronidazol:

– Hấp thu: Metronidazol được hấp thu nhanh chóng, ít nhất 80% liều uống trong 1 giờ. Nồng độ đỉnh của thuốc đạt được trong huyết thanh sau khi uống tương tự khi dùng qua đường tiêm với cùng liều lượng. Sinh khả dụng đường uống đạt khoảng 100%.

– Phân bố: Sau khi uống liều đơn 500 mg, nồng độ đỉnh trong huyết thanh đạt được sau 1 giờ, trung bình khoảng 10 µg/mL. Sau 3 giờ dùng thuốc, nồng độ trung bình trong huyết thanh là 13,5 µg/mL. Thời gian bán thải của metronidazol trong huyết tương khoảng 8 – 10 giờ. Tỷ lệ gắn kết với protein huyết tương thấp khoảng 20%. Thể tích phân bố biểu kiến khoảng 40 L (0,65 L/kg). Thuốc phân bố nhanh vào các mô và dịch cơ thể như phổi, thận, da, mật, dịch não tuỷ, nước bọt, tinh dịch, dịch âm đạo và nồng độ đạt được xấp xỉ nồng độ trong huyết thanh. Metronidazol qua được nhau thai và bài tiết vào sữa mẹ.

– Chuyển hóa: Metronidazol chuyển hoá chủ yếu ở gan bằng cơ chế oxy hoá. Có hai dạng chất chuyển hoá chính: dạng hydroxy và dạng acid. Dạng hydroxy chiếm chủ yếu, quyết định khoảng 30% hoạt tính diệt khuẩn kỵ khí của metronidazol và có thời gian bán thải là khoảng 11 giờ. Chất chuyển hoá dưới dạng acid ít hơn và chiếm khoảng 5% hoạt tính diệt khuẩn của metronidazol.

 – Thải trừ: Thuốc có nồng độ cao trong gan, mật và có nồng độ thấp trong đại trực tràng. Thuốc được thải trừ chủ yếu qua thận dưới dạng metronidazol và các chất chuyển hoá dạng oxy hoá, khoảng 35 – 65% liều dùng được tìm thấy trong nước tiểu. Một lượng nhỏ thuốc được thải trừ qua phân.

Sự khuếch tán của thuốc vào các mô vùng răng miệng:

– Hai thành phần hoạt chất của thuốc tập trung trong nước bọt, nướu và xương ổ răng. Nồng độ của spiramycin và metronidazol đo được trong huyết thanh người và các môi trường khác nhau 2 giờ sau khi uống viên chứa 1.500.000 IU spiramycin và 250 mg metronidazol, kết quả thu được biểu thị bằng µg/mL hoặc µg/g:

Nồng độ	Huyết thanh	Nước bọt	Kẹo cao su	Xương ổ răng
Spiramycin	0,68 ± 0,22	1,54 ± 0,41	26,63 ± 9,65	113,9 ± 41,16
Metronidazol	35,03 ± 12,35	15,32 ± 3,16	7,43 ± 6,34	5,73 ± 2,75